抗抑郁药是如何起效的？

目前，大部分抗抑郁药以单胺神经递质系统作为作用靶点；然而，仅凭单胺作用机制难以解释此类药物起效延迟的现象，而神经生化的改变如何逆转五花八门的抑郁症状，我们也需要更有力的解答。

近年来，人们在理解抗抑郁药作用机制时，不仅聚焦于患者情感及社会行为方面的早期改变，同时将目光投向神经可塑性及神经认知心理学所扮演的角色。一篇1月30日在线发表于《柳叶刀·精神病学》的综述中，来自牛津大学和耶鲁大学的研究者回顾了现有抗抑郁药起效机制的两大理论，并对如何整合这些理论以研发新的抗抑郁手段进行了展望。以下为作者的主要观点：

引言

大约60年前，人们偶然发现了种具有临床应用价值的抗抑郁药；基础研究显示，这些药物可升高突触间隙5-HT及NE水平。人们随即提出假设：这一现象可能是抗抑郁药的作用机制。数十年后，各种抗抑郁药如雨后春笋般问世，其中绝大部分旨在通过增强单胺能神经传递实现抗抑郁的目的。

另一方面，人们很早之前就已经发现，抗抑郁药相关神经化学改变及实际抗抑郁疗效的发生时间差异很大：前者在给药后数小时既已发生，而后者往往需要数天甚至数周。这一发现对单胺假说构成了挑战。近年来，人们试图直接探寻这一延迟背后隐藏的神经生物学进程，同时希望发现起效速度更快的抗抑郁药。

现状

抗抑郁疗效得以发掘后，三环类抗抑郁药（TCAs）迅速成为使用较为广泛的抗抑郁药。此类药物（如阿米替林）的抗抑郁药疗效，尤其是针对严重内源性抑郁，至今仍未被超越。然而，现代药物针对5-HT及NE再摄取抑制的选择性更强，尤其是降低了TCAs的抗胆碱作用及膜稳定效应（又称奎尼丁样效应），后两者导致TCAs的耐受性及过量性较差。

当前的主流指南均推荐将SSRIs作为大部分抑郁患者的一线治疗药物。其他选择性单胺再摄取抑制剂，如选择性NE再摄取抑制剂瑞波西汀，在临床中也有应用；一些meta分析显示，其疗效不及SSRIs，但也可能与其耐受性较差部分相关。安非他酮是一种NE及DA再摄取抑制剂，激活效应优于SSRIs。文拉法辛及度洛西汀被归入SNRIs；然而，临床剂量下双通道药物对NE再摄取的阻断效能尚不明确。临床指南通常建议，SNRIs可用于对SSRIs应答不佳的患者。

近年来，一些新药可在阻断5-HT再摄取的同时针对一系列5-HT受体发挥其他药理学效应。例如，维拉唑酮可部分激动5-HT1A受体，而沃替西汀可结合5HT1A、5HT1B、5HT1D、5HT3及5-HT7受体。这些药物是否在某些方面优于SSRIs，目前尚不十分明确，但基于现有证据，维拉唑酮的性功能副作用可能较轻，而沃替西汀或有助于改善抑郁相关认知损害。